自2016年美国国立抗衰老研究中心首次确认烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）可通过修复DNA来延长寿命[1]后，β-烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide mononucleotide，NMN）作为NAD＋的直接前体也一并成为了科学界的焦点。NMN作为一种人体内天然存在的物质，通过提高NAD+水平，而拨慢了“生命时钟”，故坐拥“抑衰分子”之称。然而，这份来自大自然的礼物，虽已被逐步证实其在延缓衰老、延年益寿上的潜力，但仍有一些问题尚未完全了解，比如NMN的吸收。
目前的研究发现[2,3]，NMN在肠道中可以被迅速（2-3分钟）吸收进入血液，并在10-30 分钟内即可转运到组织中。但这中间究竟是何种物质充当了“运载火箭”的角色，将细胞外的NMN快速、直接地运输至细胞内转换成NAD+的，仍然有待探索。
最近，一项由美国华盛顿大学（圣路易斯）医学院（Washington University in St. Louis）的Alessia Grozio及其团队发布在《自然代谢》（Nature Metabolism）杂志上的研究[4]，首次确定了一个专门协助NMN 进入细胞的关键物质——Slc12a8转运蛋白，其在衰老小鼠肠道NAD+代谢中发挥关键作用，这将NMN和NAD+间的转化变得更清晰。
筛查发现：众多基因中脱颖而出的Slc12a8
Grozio团队为了“瞄准”真实影响转运NMN过程的物质，分析了多种组织的基因活性，包括肝脏、胰腺和大脑，用以确定NMN进入细胞时，哪些基因的水平发生了显著变化。
结果发现，在肝脏、胰腺和大脑的众多基因中仅有一个水平显著变化但功能却未知的基因—Slc12a8（图1左），其在小肠和胰腺中高表达，在肝脏和白色脂肪组织中中度表达。
其中图左中P-Value<0.05则代表显著变化；图右中十二指肠、空肠、回肠均属于小肠系统。
初步探索：Slc12a8基因在NMN的吸收中发挥关键作用
为了检验Slc12a8基因对NMN的作用，研究人员分别将小鼠分为3组，第一组为正常组（作为对照），第二组为敲除Slc12a8基因组，第三组为敲除NR（另一个NAD+前体）组，这些小鼠将外源补充100 μM NMN，通过高效液相色谱（一种可检测物质含量的精密仪器）来观察肝细胞中NMN的水平变化。
结果发现，当外源补充NMN时，正常组小鼠肝细胞内NMN水平显著升高，NMN可被正常摄取；但当小鼠敲除Slc12a8基因后，肝细胞对NMN的摄取完全消失，甚至降低了内源NMN的水平；而当小鼠敲除NR后，肝细胞的NMN水平无显著变化。这说明肝细胞对NMN的快速摄取主要依赖于Slc12a8基因，而不是NR（图2）。
其中＊代表显著变化，ns代表无显著变化。
双重证据：Slc12a8基因是是NMN的 “运载火箭”
上述结果初步证实了细胞摄取NMN可能依赖Slc12a8基因。为进一步确证Slc12a8基因的作用，Grozio团队将Slc12a8基因插入到一种名为“NIH3T3”的细胞中（该细胞对NMN的吸收非常弱），观察这种细胞对外源NMN（25μM）的吸收能力是否增强。此外，为了证明Slc12a8基因仅针对NMN起作用，试验中还将与补充NR（5μM）的细胞进行比较。
结果显示，与对照组（未插入Slc12a8基因的细胞）相比，插入Slc12a8基因的细胞对NMN的吸收可增加达4倍，但对NR的吸收无任何帮助。这充分表明Slc12a8基因仅针对NMN起作用（图3）。
其中+代表给予外源补充；白色代表未插入Slc12a8基因的对照组，红色代表插入Slc12a8基因的试验组；＊代表显著变化。蓝框可对比出外源补充NMN后，Slc12a8基因对NMN和NR含量的影响；其他几组为外源补充NR后，Slc12a8基因对NMN和NR含量的影响。
动物试验加持：Slc12a8基因负责协助转运NMN
除以上细胞水平的探索，Grozio团队在动物体内也探究了Slc12a8基因对NMN的作用。由于Slc12a8在小肠和胰腺中高表达，因此Grozio团队将研究重点放到了小肠组织（空肠、回肠）中。试验通过人为“抹掉”（基因敲除技术）活鼠体内 Slc12a8基因的活性，随后在给予小鼠NMN（500 mg/kg）10分钟后，检测Slc12a8敲除小鼠和未敲除鼠小肠组织中NMN的水平。
结果显示，Slc12a8基因敲除小鼠的小肠组织对NMN的吸收能力显著下降（图4）。
桥梁作用：Slc12a8亦可维持衰老小鼠肠道中NAD+水平
上述结果证实了Slc12a8对NMN的作用，那作为NMN的“果实”NAD+，Slc12a8基因是否会对其有影响，Grozio团队也进行了探究。结果显示，与年轻鼠（2月龄）相比，年老鼠（24月龄）回肠的NAD+含量有所下降。该结果与先前的研究结论一致，即NAD+随年龄增长而减少；然而有趣的是，Grozio等人还观察到Slc12a8在年老鼠回肠中的表达发生了显著上调(图5)。
对于Slc12a8在年老鼠回肠中过多表达的原因，Grozio 等人猜测，这可能是为了抵抗因年龄引起的小肠中NAD+的下降。为了进一步测试这种可能性，Grozio 等人通过给小鼠喂养携带Slc12a8 基因的慢病毒，观察肠道中SLC12a8 基因水平和NAD +水平的关系。结果显示，Slc12a8在肠道中超过正常表达的1.5倍（图6左），且诱导了肠道组织中NAD+显著增加（图6右），使其满足细胞对NAD+的需求。
上述结果说明，在年老鼠中随着NAD+水平的显著降低，衰老的回肠上调Slc12a8的表达并试图挽救NAD+的下降。而当提供足够的NMN时，该反馈系统可以充分发挥功能，并逐渐回升NAD+水平。因此，提高NMN的利用率或刺激NMN转运体的功能或可有效抵消老年小肠NAD+的下降。
NMN如何进入细胞一直是NAD+生物学领域争论的焦点。Grozio 团队的研究不仅发现了Slc12a8 基因的功能，确定了首个NMN的转运蛋白，还进一步提高了人们对 NMN 作为NAD+关键前体在机体中转化的深层理解，为这一领域打开了新思路。科学家们表示接下来的研发方向不止要瞄准NAD+和NMN这两个物质本身，从关键的“运输火箭”Slc12a8基因入手，或许可以开发更多有效的衰老干预手段。