新南威尔士大学研究确定出三个与NAD+缺乏症相关的新突变

NAD+中文名称是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，本质上是传递氢离子的辅酶之一，简称辅酶1。传递氢离子这个化学过程广泛存在于人体的生命活动中，对于一个个体来说，小到细胞的能量代谢，大到整体的新陈代谢，都离不开辅酶这种成分的参与。在每个个体诞生之初，一旦携带有关编码NAD+的基因突变，将会出现先天性的NAD+缺乏，会对胎儿心脏和骨骼的发育造成极大的影响，严重者甚至会直接导致胎儿畸形。然而对于这种疾病的发病原理，科学家们也一直还在探索之中。

澳大利亚新南威尔士大学（University of New South Wales in Australia）的生物学家Sally Dunwoodie教授及其同事，最近几年一直致力于人类基因突变的相关研究。最近他们在《人类突变》（Human Mutation）杂志上发表了一项研究，他们确定了与先天性NAD+缺乏症相关的新突变^[1]。该结果为未来研究NAD+合成途径的调控，提供了强有力的科学依据。在未来，随着对NAD+合成途径的进一步完善，缺乏NAD+的人群可以得到及时的补充，那么NAD+缺乏症的家庭生育健康的宝宝，也会从美梦变成现实。

NAD+对于新个体的生长发育至关重要

一个生命想要延续，需要辅酶每时每刻发挥作用。在简单的一呼一吸之间，NAD+就已经参与完成了成百上千种细胞反应，因此，NAD+与个体的生长发育密不可分。如果胎儿患有遗传性的NAD+缺乏症，将会对心脏、肾椎骨和肢体的发育造成不可逆的伤害，严重时甚至可以引发胎儿的多器官畸形。

随着三胎政策的实施，生育的高峰也随之到来，尽可能的使每一个胎儿可以健康的生长发育，成为了国家和社会所关心的重点。然而在目前的产前检查项目中，并不包含NAD+缺乏症的相关检查，这代表着一旦胎儿携带有关编码NAD+的基因突变，在历次的产检过程中无法被及时发现，并且因为携带突变而导致患有NAD+缺乏症的胎儿，在其自身的生长过程中，容易产生多器官的畸形，甚至进展为不可逆的损伤。因此，有关NAD+缺乏症的研究，是目前医学领域亟待攻克的难题，也是各个领域的医学工作者们研究的热点话题。

新突变位点的发现给NAD+缺乏症的治疗带来新方向

随着现代科学技术的迅速发展，生物学家们对于NAD+缺乏症的研究更加深入，早已不仅仅局限于蛋白质水平，而是进行了更深层次的分子水平的研究。但是长期以来，被发现的导致先天性NAD+缺乏症的DNA突变是屈指可数的，即使是已知的基因突变，也并没有完全了解这些突变是如何影响人类的生长发育。最近，澳大利亚新南威尔士大学的Sally Dunwoodie团队对于这一疾病的研究取得了突破性的进展，确定了三种与该疾病相关的基因突变，分别是Kynu、Haao、和Nadsyn1，并对DNA突变影响人体生长发育的机制做了相关阐述。

Dunwoodie教授与他的同事选取来自不同家庭的七名患者作为样本，研究结果表明，这些患者在Kynurenine蛋白途径中具有新的突变，尤其是编码蛋白质合成相关酶的两种基因：Haao和Kynu。

其中三名患者具有酶Haao的突变，患者均表现出与之前公布的患者一致的身体缺陷：心脏、椎骨、四肢和肾脏的畸形。另外四名患者则表现出肢体、心脏以及面部异常的特征，例如眼距较宽，短颈和宽鼻子。这些都是先天性NAD+缺乏症患者标志性的临床表现。

酵母与人类具有相同的NAD+合成途径酶，为了进一步验证研究结果，研究团队将突变通过基因工程插入酵母中。通过监测酵母的生长情况及NAD+的产生水平，来反映突变对于人体生长发育的影响。监测结果表明具有Kynu突变的酵母与健康无突变的酵母相比，NAD+的水平至少降低57%，生长发育水平也显著降低。不仅如此，突变引起的酵母中NAD+合成受损越严重，观察到的患者畸形程度相应也会较严重。

这一新的发现，从分子水平上初步阐释了NAD+缺乏症患者的发病机制（详见图1），为这类疾病的研究开拓出新的思路，更让无数患者感到治愈的希望。

患有NAD+缺乏症的孕妇补充NAD+前体物质与维生素B3可能会降低婴儿畸形的发病率

生物学家Dunwoodie及其同事在研究中还发现，患有NAD+缺乏症的孕妇如果在怀孕期间补充适当的NAD+前体和维生素B3，将会大幅度降低婴儿畸形的发病率。这可能与维生素B3参与NAD+合成过程有关^[3]，详见图2。

与此同时，合成NAD+中的关键酶也引起了科学家们的关注，基因突变会引起合成NAD+关键酶的缺失或功能异常。这为疾病的研究提供了新的思路，研究人员表示，可以通过研究这些合成酶的功能来研发新的治疗方案。如果能够恢复关键酶的正常功能，那么NAD+的水平自然也将回归正常，患者因为NAD+缺乏导致的症状也会得到相应的控制。

最新的研究结果标志着在分子水平上对于NAD+缺乏症的研究，已经进入了新的时期。无数的患者从中看到了新的希望，相信在不久的将来，NAD+缺乏症家庭抚育健康的宝宝将会变为现实。